FAQ: Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Was sind myelodysplastische Syndrome?
 Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind Bluterkrankungen, bei denen durch fehlerhafte Ausreifung von Blutvorläuferzellen krankhafte Veränderungen in der Zusammensetzung des Blutes auftreten. Die gesunde Blutbildung verläuft im Knochenmark. Aus sogenannten Blutstammzellen entwickeln sich alle Blutzellen des menschlichen Körpers: Rote Blutkörperchen (Erythrozyten), die für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich sind, weiße Blutkörperchen (Leukozyten), die die Abwehraufgaben des Blutes übernehmen und Blutplättchen (Thrombozyten), die der Blutstillung dienen. Nach Ausreifung der Vorläuferzellen im Knochenmark treten die funktionsfähigen Zellen in den Blutstrom über und stehen dem Körper zur Verfügung. Treten in Blutstammzellen krankhafte Veränderungen des Erbgutes auf, so kann dies unter gewissen Umständen einen Wachstumsvorteil für die Nachkommen dieser Stammzellen bedeuten. Obwohl sie einen genetischen Defekt aufweisen, vermehren sie sich stark und verdrängen das normale, gesunde, blutbildende Mark. Der genetische Fehler innerhalb dieser Zellen tritt jedoch im Verlaufe ihrer krankhaften Ausreifung zu einem gewissen Zeitpunkt zu Tage: Statt normale Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten zu bilden, ergeben sich fehlerhafte Zellen, die ihrer vorgesehenen Funktion nicht nachkommen können. Daraus resultieren Störungen, die die Abwehrfunktion des Körpers beeinträchtigen, die Blutbildung behindern und die Blutstillung verzögern. Meist lassen sich charakteristische Veränderungen an den Vorläuferzellen des Blutes bei myelodysplastischen Syndromen bereits in der mikroskopischen Knochenmarkuntersuchung erkennen. Die Vorläuferzellen des Blutes im Knochenmark (griechisch "myelon") sind im Aussehen verändert (griechisch "dysplastisch"), daher der Name der Erkrankungsgruppe. Die krankhaften Blutzellen gehen alle auf eine veränderte Blutstammzelle zurück. Sie sind somit miteinander "verwandt" und bilden eine "Klon". MDS werden daher als klonale Stammzellerkrankungen bezeichnet. Aufgrund des Wachstumsvorteils der krankhaften Zellen ist das Knochenmark meist sehr zellreich, obwohl durch die fehlerhafte Ausreifung im Blut häufig ein Mangel an Blutzellen nachweisbar ist. Myelodysplastische Syndrome gehen in unterschiedlicher Häufigkeit in akute Leukämien über, so daß sie früher als Präleukämien bezeichnet wurden.

 

Ursachen myelodysplastischer Syndrome:
 In über 90% der Fälle kann ein die Krankheit auslösender Stoff nicht gefunden werden, die Erkrankung wird als primär oder "de novo" bezeichnet. In einigen Fällen liegt jedoch ein "sekundäres" MDS vor. Ein Teil geht auf die Einwirkung von Zellgiften auf die Körperzellen zurück (sog. therapie-induzierte Formen nach früherer Chemotherapie (besonders alkylierende Substanzen, Epipodophyllotoxin-Derivate und Cisplatin), Strahlenbehandlung oder kombinierter Radiochemotherapie), ein Teil ist auf die Einwirkung anderer leukämieauslösender Stoffe wie organische Lösungsmittel (Benzol), oder Pestizide zurückzuführen.
Häufigkeit der Erkrankung, durchschnittliches Erkrankungsalter, Geschlechterverhältnis:
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei über 60 Jahren, im jüngeren Lebensalter tritt die Erkrankng nur selten auf. Die Häufigkeit des Auftretens von MDS in der Gesamtbevölkerung liegt bei ca. 4/100.000 Einwohnern pro Jahr. Im Alter über 70 Jahre steigt die Häufigkeit der Erkrankung auf > 20/100.000 Einwohner/Jahr. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen

 

Einteilung myelodysplastischer Syndrome
 Da die Diagnose der MDS mikroskopisch gestellt wird, beruht die Einteilung der myelodysplastischen Syndrome auf am Mikroskop erhebbaren, "morphologischen" Gesichtspunkten. Man unterscheidet:

1. refraktäre Anämie (RA): Mittlere Überlebenszeit 18-50 Monate, Risiko des Leukämieübergangs nach 2 Jahren 5-12%

2. refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS): Mediane Überlebenszeit 25-76 Monate, kumulatives Risiko des Leukämieübergangs nach 2 Jahren 0-7%

3. refraktäre Anämie mit Blastenüberschuß (RAEB): Mediane Überlebenszeit 8-21 Monate, kumulatives Risiko des Leukämieübergangs nach 2 Jahren 32-38%

4. RAEB in Transformation (RAEB/T): Mediane Überlebenszeit 4-13 Monate, kumulatives Risiko des Leukämieübergangs nach 2 Jahren 60-75%

5. chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): wie RAEB, aber zusätzlich Monozytenvermehrung im Blut (> 1000/µl) und Knochenmark. Mediane Überlebenszeit 12-22 Monate, kumulatives Risiko des Leukämieübergangs nach 2 Jahren 8-22%
Morphologische Sonderformen: hypoplastisches MDS, MDS mit Myelofibrose


In einer überarbeiteten Einteilung hat eine Expertengruppe der World Health Organization (WHO) eine neuere, kompliziertere Einteilung der MDS vorgeschlagen. Insbesondere wird darin die Gruppe der RAEB/T bereits als Leukämie klassifiziert, und die CMML aus der Gruppe der MDS herausgenommen. Inwiefern sich diese Einteilung durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.

 

Krankheitssymptome
 Die meisten Patienten leiden an Symptomen, die sich durch das veränderte Blutbild erklären lassen. Leistungsabfall, Schwäche, Luftnot und Herzklopfen sind durch niedrige Hämoglobinwerte erklärbar. Eine gehäufte Infektneigung ergibt sich bei Verringerung der weißen Blutkörperchen im Blut. Blutungskomplikationen treten bei niedrigen Blutplättchenzahlen auf. Patienten mit CMML können zusätzlich Hautinfiltrate, aber auch Befall anderer Organe durch die bei dieser Krankheit stark vermehrten Thrombozyten erleiden. Diese Erkrankung geht auch gehäuft mit einer Vergrößerung der Milz einher, die gelegentlich zu Oberbauchbeschwerden führen kann. 

 

Prognose der Erkrankung
 Zur Prognosebeurteilung von MDS-Patienten hat eine internationale Arbeitsgruppe ein Scoring-System (International Risk Score) vorgeschlagen. Dabei werden für verschiedene Einzelfaktoren Punkte verteilt, und diese Punktzahlen miteinander addiert. Die Anzahl der unreifen Vorstufen der weißen Blutzellreihe (Blasten) geht ebenso in den Score ein wie die Blutwerte und die genetischen Veränderungen innerhalb der krankhaften Zellen des Knochenmarks, die in einer sogenannten Chromosomenanalyse bestimmt werden. Mit diesem Score sind Vorhersagen des natürlichen Krankheitsverlaufes (Überlebenszeit und Wahrscheinlichkeit des Leukämie-Risikos) möglich.

Punktzahl
   0  0,5  1  1,5  2,0
Blastenanteil in KM (%)  0-4  5-10  -  11-20  21-29
Anzahl der Zytopenien (1)  0-1  2-3  -    
Zytogenetische Risikogruppe (2)  niedrig  int  hoch  -  -

 

Risikogruppe Score Mediane Überlebenszeit
Niedrigrisiko 0 5,7 Jahre
Intermediärrisiko I 0,5-1 3,5 Jahre
Intermediärrisiko II 1,5-2 1,2 Jahre
Hochrisiko  2,5 0,4 Jahre

 

Therapie
 Mit Ausnahme der Knochenmarkverpflanzung vom Familien- oder Fremdspender ist bis heute für keine Behandlung gesichert worden, daß sich regelhaft langfristige Heilungen erzielen lassen. Bei der Mehrzahl der Patienten beschränkt sich die Therapie daher auf Maßnahmen, die vor allem auf einen Ausgleich der Knochenmarkschwäche abzielen (Blutzellergänzung, evtl. unter Zuhilfenahme von Wachstumsfaktoren der Blutbildung, Infektbekämpfung). Bei jüngeren Patienten mit RAEB, RAEB/T und/oder ungünstigen Risikomerkmalen ist bei Ausschluß von Gegenanzeigen eine aggressive Polychemotherapie mit bei akuter Leukämie gebräuchlichen Behandlungsprotokollen indiziert. Bei der Therapieentscheidung müssen neben Krankheitsmerkmalen (FAB-Subtyp, Risiko-Score) die individuellen Patientenbesonderheiten (Lebensalter, Allgemeinzustand, Vorliegen nicht-hämatologischer Begleitkrankheiten, Abschätzung möglicher Therapienebenwirkungen) berücksichtigt werden. Jüngere Patienten (< 50 Jahre) sollten zur Therapieoptimierung grundsätzlich in einem hämatologischen Zentrum vorgestellt werden. 

 

1. Supportive Therapie
Zu den supportiven Maßnahmen gehören:

 

2. Wachstumsfaktoren der Blutbildung
 Verschiedene Wachstumsfaktoren der Blutbildung konnten in den letzten Jahren isoliert und industriell hergestellt werden. Bisherige Ergebnisse rechtfertigen jedoch nicht ihren Einsatz außerhalb klinischer Studien. Die Überlegenheit gegenüber supportiver Therapie allein ist nicht gesichert. Nachteilig sind auch die hohen Therapiekosten.

 

3. Hormone und Differenzierungsinduktoren

 

4. Immunmodulatorische Therapie
 In bis zu 35% der Fälle konnte eine deutliche Verbesserung der Blutbildsituation durch immunmodulatorische Behandlung erreicht werden. Man geht dabei davon aus, daß bei diesen Patienten eine Gruppe krankhafter Lymphozyten die normale Blutbildung behindert. Durch den Einsatz von lymphotoxischen Substanzen (Antithymozytenglobulin) und Hemmstoffen der Lymphozytenvermehrung (Cyclosporin A) kann bei einem Teil der Patienten die normale Blutbildung gestärkt werden. Die derzeitige Studie zu dieser Therapieform wird von der Deutschen MDS-Studiengruppe unter der Studienleitung von Prof. A. Ganser, Med. Hochschule Hannover, durchgeführt.

 

5. Eisenchelatoren
 Bei Patienten mit hohem Transfusionsbedarf für rote Blutkörperchen steigt der Eisengehalt im Körper stark an, da jeder Beutel Erythrozyten 250 mg Eisen enthält, täglich aber nur 1 mg Eisen ausgeschieden wird. Diese Eisenanhäufung im Körper (Hämosiderose) führt zu einer Beeinträchtigung vieler Organfunktionen, insbesondere der Leber, der Bauchspeicheldrüse und des Herzens. Patienten mit seitens des MDS günstiger Langzeitprognose (Niedrigrisikopatienten, RA, RARS) sollten daher Medikamente zugeführt bekommen, die das Eisen binden (Eisenchelatoren) und über die Niere ausscheiden lassen. Bei der Entscheidung zur Eisenchelattherapie müssen Alter, Begleiterkrankungen und Kooperationsfähigkeit des Patienten mitberücksichtigt werden. Nach Erreichen einer Transfusionsmenge von 25-50 Erythrozytenkonzentraten (Serumferritinspiegel von > 1000 ng/ml) sollte mit der Substanz Deferoxamin als Spritzenbehandlung unter die Haut begonnen werden.

 

6. Chemotherapie mit Einzelsubstanzen
 Niedrigdosis-Therapie mit Cytosinarabinosid ("low-dose Ara-C") führt nur bei einem kleinen Teil der Patienten zu kompletten Verschwinden der Erkrankung aus dem Knochenmark (komplette Remission) (15-20%) und ist bei unkritischem Einsatz mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden (Letalität 10-25%). Bei fast 90% der Patienten kommt es unter Behandlung zu einer Verstärkung der Panzytopenie, die den Einsatz intensiver supportiver Maßnahmen erforderlich machen kann. In der bislang einzigen Vergleichsstudie (low-dose Ara-C versus supportive Therapie) konnte kein Überlebensvorteil für die Ara-C-Behandlung gesichert werden.
Die Gabe von Melphalan in niedriger Dosis (2 mg täglich als Tablette) über einen Zeitraum von 2 Monaten kann zu kompletten Remissionen in bis zu 40% der Patienten führen und ist mit geringen Nebenwirkungen und einfacher Handhabung gepaart. Die Dauer des Ansprechens auf die Behandlung ist sehr unterschiedlich, evtl. kann ein erneuter Behandlungskurs versucht werden. Übergänge in Leukämien nach mehrmonatiger Melphalanbehandlung mit dann sehr schlechter Prognose sind beschrieben worden.
Bei bestimmten Verlaufsformen einer CMML ist evtl. eine Monochemotherapie mit Hydroxyharnstoff sinnvoll, um krankheitsbedingte Symptome (Milzvergrößerung, Pleura- und Perikardergüsse, Hautinfiltrate) zu mildern oder stark erhöhte Leukozytenwerte zu senken.
Weitere Medikamente in der klinischen Prüfung sind Decitabine und Azacytidine, die als Einzelsubstanzen mit 30-40% Erfolg bei MDS eingesetzt worden sind.

 

7. Aggressive Polychemotherapie
 Hauptzielgruppe für eine intensivierte Behandlung mit Behandlungsprotokollen wie bei der akuten Leukämie sind Patienten < 70 Jahre mit RAEB und RAEB/T in gutem Allgemeinzustand. Nach neueren Studien können in diesem Krankengut ähnlich hohe Raten kompletter Remissionen (50-75%) wie bei Patienten mit neu aufgetretener akuter myeloischer Leukämie erzielt werden, allerdings treten Rückfälle meist nach kurzer Zeit(<12 Monate) auf. In Einzelfällen sind auch ohne Knochenmarkverpflanzung (oder Blutstammzelltransplantation) mehrjährige Vollremissionen (Krankheitsphasen mit normaler Blutbildung) möglich. Mit Übergang des MDS in eine akute Leukämie verschlechtern sich die Behandlungsaussichten.

 

8. Knochenmarktransplantation (KMT) oder Blutstammzelltransplantation (PBSCT)
Der Unterschied zwischen Knochenmarktransplantation und Blutstammzelltransplantation ergibt sich nur aus der Gewinnung der zur Transplantation benötigten Zellmenge.