FAQ: Multiples Myelom/Plasmozytom

Experimentelle Therapieansätze zur Behandlung des Multiplen Myeloms


Die konventionelle Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) führt in der Mehrheit der Fälle zu Remissionen von sehr unterschiedlicher Dauer. Es gibt Risikofaktoren, die ein Ansprechen und die Prognose der Erkrankung beeinflussen. 
Trotzdem kommt es nach einer Standardtherapie, genauso wie nach einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, in der Mehrzahl der Fälle zu Rückfällen nach einem krankheitsfreien Intervall, welches von einigen Monaten bis zu vielen Jahren anhalten kann. Im Verlauf der Therapie entstehen häufig Resistenzen des MM gegenüber den Medikamenten, so daß die Chemotherapie außer Nebenwirkungen keine therapeutische Wirkung mehr zeigt. 
Das MM ist vor allem eine Erkrankung des fortgeschrittenen Alters mit einer Häufung jenseits der 60 Jahre. Dies stellt ein weiteres Problem dar: die Patienten sind oft aufgrund von gleichzeitig exisitierenden Erkrankungen (Herz, Lunge, Gefäßsystem, Stoffwechselerkrankungen) nicht in der Lage aggressive Therapien zu überstehen, bzw. weisen Kontraindikationen für den Einsatz verschiedener, bei der Therapie des MM wichtiger, Medikamente auf. 
Aus diesen Gründen ist die Suche nach neuen, auch schonenderen Therapien zur Behandlung des MM notwendig. Jede neue Therapie gilt natürlich als experimentell bis die Wirksamkeit in einer Studie bewiesen werden konnte, bzw. bis ein Vergleich mit einer etablierten, sogenannten "Standardtherapie" erfolgt ist. Dies bezieht sich auch auf die Kombination von Medikamenten, deren Wirksamkeit zwar einzeln oder in anderen Kombinationen bewiesen ist. Ebenso können Therapiezusätze, Erhaltungstherapien und sogenannte supportive, also unterstützende, Maßnahmen als experimentell gelten. Alle neuen Therapien oder Therapieregimes gelten also solange als experimentell, bis die Wirksamkeit nachgewiesen wurde. Einzelne Fallberichte oder auch retrospektive (rückblickende), vergleichende Studien werden als Wirksamkeitsnachweis allgemein nicht akzeptiert.



Neue Therapieansätze beim MM können verschiedene Ansatzpunkte haben:

1. Konventionelle Chemotherapie mit neuen Medikamenten

2. Konventionelle Chemotherapie in Kombination mit Medikamenten, die Resistenzen überwinden

3. Blockade von Myelom-stimulierenden Substanzen (IL-6)

4. Unterbindung der Blutversorgung im Knochenmark (Antiangioneogenese)

5. Immuntherapie (allogene Stammzelltransplantation mit Intensitätsreduzierter Konditionierung; Antikörper gegen Oberflächenstrukturen, Tumorvakzinierung)

6. Gentherapie (Förderung des sogenannten Zelltod; Abschaltung wachstumsfördernder Gene)

1. Neue Medikamente: Es werden ständig neue Medikamente aus der Gruppe der Chemotherapeutika entwickelt, also Substanzen die eigentlich Zellgifte darstellen und die Zellteilung verhindern. All diese Substanzen haben als Nebenwirkung gemeinsam, daß sie auch das Wachstum und die Teilung gesunden Gewebes hemmen (Haare, Blutbild, Schleimhaut, etc.). Ziel der Entwicklung neuer Substanzen ist es, das Nebenwirkungsspektrum zu verringern, also insgesamt die Verträglichkeit zu verbessern, ohne dabei aber Wirkung einzubüßen. Es wird nach weniger aggressiven, schonenderen Mitteln gesucht, die aggressive Therapieformen vielleicht sogar ersetzen können. 

Gemcitabine (Gemzar®) ist seit einigen Jahren in Deutschland verfügbar und wird vor allem beim Morbus Hodgkin und bei Non-Hodgkin-Lymphomen angewandt, wo es in vielen Fällen gute Wirkung zeigt. Die Zugabe zu Myelomzellkulturen zeigte eine deutliche Hemmung des Wachstums und in einzelnen Fallbeschreibungen wurde es auch bei Patienten mit fortgeschrittenem, umfangreich vortherapierten MM mit Erfolg eingesetzt.

Topotecan (Hycamtin®), ein Medikament was zur Behandlung von akuten Leukämien gegeben wird, wurde auch bei rezidiviertem MM angewandt und zeigte Ansprechraten um 16% bei sehr umfangreich vortherapierten Patienten. Zur Zeit laufen Studien zur Wirksamkeit, auch in Kombination mit Hochdosismelphalan. 

Liposomales Doxorubicin (Caelyx®) ist ein oral verfügbares Anthrazyklin, welches mit Erfolg in intravenöser Darreichungsform schon sehr lange im VAD-Protokoll angewandt wird. Hauptproblem bisher stellte die schlechte Gewebsverträglichkeit dar, was eine Gabe über einen zentralen Venenkatheter notwendig machte. Außerdem ist konventionelles Doxorubicin sehr kardiotoxisch und kann nur bis zum Erreichen einer bestimmten Maximaldosis gegeben werden. In mehreren Studien konnte eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid oder Vincristin, Caelyx® und Dexamethason Ansprechraten bis zu 80% erzielen, bei deutlich geringerer Toxizität auf das blutbildende System und Herz. Haarausfall wird bei Caelyx® nicht beobachtet. Die beste Kombinationstherapie und Dosis ist zur Zeit noch Ziel der laufenden Studien.
Neuere Formulierungen (z.B. Idarubicin) aus der gleichen Substanzgruppe, gelten als weniger kardiotoxisch, sind auch als Tabletten verfügbar und eine Maximaldosis ist bisher nicht gezeigt worden. Zur Zeit laufen Studien, die (V)ID mit (V)AD in ihrer Wirksamkeit vergleichen. Bisherige Erfahrungen mit diesem Regime sind sehr gut, ob die Ansprechraten genauso sind wie mit dem VAD-Schema muß allerdings noch nachgewiesen werden. 

Imexon, ein weiteres Chemotherapeutikum , dessen Wirkmechanismus wahrscheinlich auf "Radikalverstärkung" beruht, konnte in Myelomzellkulturen und im Tiermodell das Wachstum hemmen und die Zellen in den Zelltod treiben. Eine Anwendung beim Menschen ist noch nicht erfolgt. 

Arsen-Trioxid wurde vor einigen Jahren erstmals erfolgreich zur Behandlung akuter Leukämien eingesetzt. Hier fördert es die Ausreifung der leukämischen Zellen oder induziert den Zelltod. Bei Myelomzellreihen in vitro zeigte es auch Wirkung, indem es die Zellen zum Absterben brachte. In USA läuft zur Zeit eine Studie in Kombination mit Vitamin C zur Behandlung des MM im fortgeschrittenen Stadium. 

Ziel der Forschung ist auch, neue Kombinationstherapien zu finden, wobei Medikamente angewandt werden, die sich ergänzen und in ihrer Wirkung vielleicht sogar verstärken. So zum Beispiel werden inzwischen einige Therapien durchgeführt, die von Anfang an Thalidomid anwenden (Hyper-CDT, Total-Therapy von Barlogie). 

Die Heidelberger Gruppe fand heraus, daß Myelomzellen Albumin, ein körpereigenes Eiweiß, aufnehmen. Eine Koppelung von Albumin an MTX, ein Chemotherapeutikum, hat in vitro Wirkung bei Myelomzellinien gezeigt. Auf diese Weise würden wahrscheinlich nur sehr selektiv die Zellen geschädigt, die Albumin aufnehmen. Eine Anwendung im Menschen ist allerdings noch nicht beschrieben worden. 

Eine weitere Kombination aus Radiotherapie und einer selektiven Knochensubstanz stellt das 166-Holmium-DOTMP dar. DOTMP lagert sich sehr spezifisch im Knochen ab. Wird diese Substanz an ein Radionuklid (radioaktive, "strahlende" Substanz) gekoppelt, wird die Strahlenenergie nur an die unmittelbare Nachbarschaft abgegeben. Aufgrund der selektiven Knochenanreicherung können so Myelomzellen im Knochen erreicht werden. Erste Ergebnisse einer Kombination von Hochdosis-Melphalan mit 166-Holmium-DOTMP mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung erbrachten Ansprechraten von 52% bei Patienten, die vorher therapierefraktär waren. Weitere Studien werden hierzu folgen. 


2. Resistenzentwicklung: Viele Chemotherapien verlieren nach einer gewissen Zeit der Applikation ihre Wirkung, das heißt es entsteht eine Resistenz. Diese Resistenzmechanismen beruhen auf der Induktion von Kanälen in der Zellmembran, die aktiv die Medikamente aus der Zelle "pumpen" und sie somit nicht mehr die volle Wirkung am Zielort entfalten. Besonders betroffen von solchen Resistenzen sind Medikamente wie Melphalan oder Doxorubicin. Seit langer Zeit ist man auf der Suche nach Wegen, die Resistenzentwicklung zu verhindern oder zu überwinden. Substanzen wie Ciclosporin A (Sandimmun®) vermögen dieses, sind allerdings mit starken Nebenwirkungen wie Nierenschädigung und Immunsuppression verbunden. Ein Abkömmling des CsA, PSC 833, wurde in einer europaweiten EORTC-Studie in Kombination mit VAD untersucht. Die Ergebnisse stehen aus, die Verträglichkeit war akzeptabel. 


3. Interleukin 6 ist ein Zytokin, ein Eiweiß, welches im Blut zirkuliert. Es fördert das Myelomzellwachstum und verhindert den Zelltod der durch Bestrahlung oder Medikamente, z.B. Kortison; induziert wird. IL-6 wird unter anderem von Myelomzellen selbst, sowie von Zellen des Knochenmarks gebildet. Eine Unterbrechung dieses Kreislaufs, entweder auf der Ebene der IL-6-Produktion selbst, des Rezeptors oder des damit verbundenen Signalwegs, wird erforscht. Ergebnisse liegen allerdings bisher nur auf der Zellkulturebene vor, in denen eine Wirksamkeit einzelner Substanzen oder deren Kombinationen nachgewiesen wurde. 

Clarithromycin (Klacid®) hemmt die IL-6-Produktion. Als Monotherapie ist es allerdings nicht in der Lage die Erkrankung zu kontrollieren. Ob eine Gabe von Clarithromycin im Stadium I einen Progreß in ein höheres Stadium verhindern oder verzögern kann, konnte noch nicht gezeigt werden. 
Ein Therapieversuch mit einem monoklonalen Antikörper gegen IL-6 zeigte keine hohe Toxizität, ein Ansprechen konnte in dieser Studie allerdings auch nicht gesehen werden. In weiteren Studien werden höhere Dosierungen des Antikörpers verwendet oder dieser Antikörper in Kombination mit anderen Therapien angewandt, z.B. mit Dexamethason-Stoßtherapie oder Hochdosis-Melphalan. 

Suramin ist eine Substanz mit Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Tumoren, verbunden allerdings auch mit einer hohen, dosisabhängigen, Nebenwirkungsrate. Suramin blockiert die Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor. In Zellkulturexperimenten in Kombination mit Dexamethason zeigte sich eine verstärkende Wirkung beider Substanzen, so daß eine niedrigere Dosis und dadurch weniger Nebenwirkungen damit verbunden waren. 

Retinoide, Vitamin-A-Derivate, konnten im Reagenzglas das Wachstum von Myelomzellen hemmen. In Verbindung mit Kortison und Interferon bei einer Gruppe von 12 Patienten wurde in 10 Fällen ein Ansprechen bei geringen Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung beruht auch auf einer Hemmung der IL-6 Wirkung an Myelomzellen. 

Auch SANT 7, ein IL-6-Rezeptor-Antagonist, ein "Gegenspieler", zeigte in Zellkulturen wachstumshemmende Wirkung auf Myelomzellen, allerdings nur in Verbindung mit Dexamethason und ATRA. 


4. Antiangioneogenese: Thalidomid ist heute aus der Behandlung des MM nicht mehr wegzudenken. Bei therapierefraktären Patienten wurden Remissionen in bis zu 40% beschrieben. Der Wirkmechanismus ist vielfältig und nicht nur über die Antiangiogenese, das heißt über die Verhinderung der Blutversorgung durch Unterbindung der Gefäßbildung im Knochenmark zu erklären. Leider ist die Thalidomidtherapie auch mit vielen Nebenwirkungen verbunden, die oft zum Therapieabbruch führen. Neben Verstopfung und Müdigkeit wird häufig über Benommenheit und Schwindel, Taubheitsgefühl der Hände und Füße, Thrombosen und viele andere Symptome mehr berichtet. Die Pharmaindustrie forscht derzeit intensiv an Ersatzsubstanzen, die die gleiche Wirkung bei weniger Nebenwirkungen aufweisen. Es gibt bereits einige potentielle Kandidaten, deren Wirkung aber zur Zeit in Zellkulturen überprüft wird. Danach werden Tierexperimente folgen und eine Einsatz beim Menschen ist sicherlich noch einige Zeit entfernt. Eine amerikanische Arbeitsgruppe aus Boston hat gerade die verschiedenen Wirkungen der Substanz untersucht: Thalidomid hemmt dosisabhängig direkt die DNA-Synthese (Erbgut) und das Wachstum von Myelomzellen. Diese Wirkung konnte auch bei therapieresistenten Zellen nachgewiesen werden. Dieser Effekt wurde durch die Zugabe von Dexamethason noch gesteigert. Die Produktion IL-6 durch Myelomzellen wird ebenfalls durch Thalidomid gehemmt. Thalidomid vermag auch den Zelltod von einigen Myelomzellen zu induzieren, andere wiederum verfallen in einen Wachstumsstillstand. Bei Absetzen von Thalidomid könnten diese "schlafenden" Zellen dann zu einem Rückfall führen. Thalidomid wirkt auch immunstimulierend, d. h. es führt zu einer Steigerung der Interferon-gamma Bildung und zu einem veränderten Lymphozytenprofil im Blut. 
Thalidomid, oder in der Zukunft ähnliche Substanzen, hat einen gesicherten Stellenwert in der Behandlung des MM. Der optimale Zeitpunkt der Anwendung, ob von Erstdiagnose oder im Rezidiv, ob kontinuierlich oder intermittierend, ob alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten und in welcher Dosis, muß allerdings noch herausgefunden werden. Erfolge wurden bereits in der Kombination mit Dexamethason und anderen Substanzen (z.B. Cyclophosphamid) erzielt. In der Erhaltungstherapie könnte es auch in niedriger Dosis erfolgreich sein, hierzu möchten wir in Düsseldorf eine Studie starten. 

5. Immuntherapie: Zum heutigen Zeitpunkt stellt die Immuntherapie sicherlich die wichtigste Neuerung in der Behandlung des MM dar. Hierzu zählt die Therapie mit gentechnisch hergestellten Antikörpern gegen bestimmte Oberflächenstrukturen (Antigene oder Epitope), wie z. B. der Antikörper gegen das Antigen CD20 Rituximab, Mabthera®. Das Problem ist, das weder CD20 noch eine andere Struktur immer und ausschließlich auf Myelomzellen zu finden ist. Man weiß inzwischen, daß es Myelomzellen gibt, die kein bisher bekanntes Merkmal auf ihrer Oberfläche tragen, andere die wiederum nur wenige und nicht immer auf ihrer Membran präsentieren, wie z.B. das CD20-Antigen. Diese Struktur findet sich auch auf gesunden B-Lymphozyten und Plasmazellen, daher richtet sich eine Anti-CD-20-Therapie auch gegen gesunde Zellen und führt als Folge zu einer starken Unterdrückung des Immunsystems. Eine Studie in USA hat das Ansprechen auf Rituximab in Kombination mit einer Melphalan-Prednison Therapie untersucht und Ansprechen in 5 von 18 Patienten beobachtet. Wie zu erwarten war das Ansprechen abhängig von der CD-20-Positivität der Myelomzellen. 
An Zellkulturen konnte gezeigt werden, daß Interferon-Gamma die CD-20-Expression von Myelomzellen hochreguliert. Ob dies auch im Menschen so zutrifft, ist noch nicht geklärt.
Die Arbeitsgruppe von Herrn Goldschmidt hat Rituximab nach Hochdosischemotherapie zur Erhaltung eingesetzt. Es kam zu einem starken Abfall der CD20-positiven Zellen, also der B-Lymphozyten und die Toxizität war erwartungsgemäß gering. 3 von 15 Patienten in aktivem Krankheitsprogreß sprachen nicht an, 2 weitere hatten einen Rückfall nach 90 bzw. 270 Tagen. Ob eine solche Erhaltungstherapie die Anzahl der Rückfälle vermindern kann, bleibt abzuwarten. 
In der Zukunft könnte eine Erhaltungstherapie aus Interferon und intermittierenden Gaben Rituximab einen interessanten Ansatz darstellen. 
Ähnlich wie Anti-CD-20-Antikörper ist man aber auf der Suche nach anderen, spezifischeren, Antikörpern gegen Myelomzellen. Eine japanische Arbeitsgruppe hat den sogennanten Anti-HM1.24-Antikörper entwickelt, der sich gegen ein neues Oberflächenprotein von Plasmazellen richtet. Im Tierversuch konnte ein Rückgang von menschlichen Myelomzelltumoren in den Versuchstieren nach Gabe dieses Antikörpers gezeigt werden. Ob HM1.24 aber auch auf sogenannten entarteten Myelomzellen exprimiert wird und ob in Myelompatienten eine entsprechende Immunantwort ausgelöst werden kann, bleibt abzuwarten. 
Es gibt weitere Untersuchungen, bei denen ein Antikörper (Anti-CD138) an ein radioaktives Teilchen gekoppelt wird. Hierbei kommt es zu einer lokalen Strahlentherapie der Zellen, an die der Antikörper bindet. Bei Non-Hodgkin-Lymphomen konnte mit einer solchen Therapie bereits Erfolge erzielt werden, bei MM ist es noch nicht zur Anwendung im Menschen gekommen. 
Eine Würzburger Gruppe hat einen Antikörper entwickelt, der sich gleichzeitig gegen Myelomzellen und T-Zellen richtet. Hierbei kommt es zum direkten Kontakt der Tumorzelle und der aktivierten T-Zelle, die dann die Myelomzelle zerstören soll. Hierzu gibt es allerdings noch keine Tiermodellversuche.
Ein anderer immunologischer Ansatz ist die sogenannte Tumor-Impfung (Vakzinierung). Hierbei wird im Patienten eine Immunantwort gegen ein bestimmtes Protein der Myelomzelle ausgelöst. Als möglicher Impfstoff kommt das Paraprotein in Frage. Jedes Immunglobulin hat eigene spezielle Merkmale, den sogenannten Idiotyp. Diesen Idiotyp für das patientenspezifische Paraprotein kann man isolieren und kopieren und dann dem Patienten spritzen. Dieser Weg reicht normalerweise nicht aus, um eine entsprechende Immunreaktion auszulösen. Daher verwendet man inzwischen sogenannte Antigen-präsentierende Zellen (APC), also Zellen des Immunsystems, die ein Fremdeiweiß erkennen und es anderen Immunzellen "zeigen" und sie so gegen dieses Antigen zu aktivieren. Zu solchen Zellen zählen die dendritischen Zellen. Man kann sie aus Stammzellen des Patienten züchten und sie im Reagenzglas mit dem Idiotyp zusammenbringen. Danach werden sie stimuliert und dem Patienten injiziert. Verschiedene Gruppen konnten durch dieses Verfahren bereits eindeutige Immunantworten in Patienten gegen den Idiotyp induzieren. Die Patientenzahl ist jedoch noch sehr klein und nicht alle haben auf die Impfung mit einer Immunantwort reagiert. 
Für ein gutes Ansprechen ist Voraussetzung, daß wenig Paraprotein vorhanden ist, also eine Remission vorher erreicht wurde. Sollte zu viel Paraprotein im Blut des Patienten vorhanden sein, würden alle Antikörper abgefangen und neutralisiert. Die Impfung ist zu schwach um eine floride Erkrankung zu kontrollieren. Die Immunantwort kann eventuell durch Gabe von Interleukin-2 oder GM-CSF verstärkt werden oder eine sogenannte "Boosterung" (Verstärkung) könnte durch wiederholte Injektionen erreicht werden. 

Ein andere Weg ist die DNA-Vakzinierung, Impfung von Tumorgenen, also ein Stück Erbgut, welches bestimmte Merkmale der Tumorzellen verschlüsselt. Diese DNA-Sequenz wird an ein anderes DNA-Fragment gekoppelt, welches ein immunogenes Eiweiß verschlüsselt, z.B. ein Teil des Tetanus-Toxins. In den Körper injiziert, werden diese DNA-Sequenzen dann zum Eiweiß entschlüsselt und es entsteht ein myelomspezifisches-Tetanus-Protein, was nicht schädlich ist, aber das Immunsystem stark stimuliert. Im Tiermodell konnte hiermit ein Schutz vor Myelomwachstum erreicht werden. Nach dem "besten" Myelomprotein und dessen Gensequenz wird zur Zeit von mehreren Gruppen weltweit geforscht. 

Die allogene Transplantation stellt ebenfalls eine immunologische Therapie des Myeloms dar, vor allem die noch experimentelle nicht myeloablative Therapie (Mini-Allo-Transplantation). Insgesamt bedeutet das Prinzip der allogenen Transplantation ein Versuch der immunologischen Kontrolle der Erkrankung über den sogenannten Graft-versus-host-Effekt, also die Transplantat gegen Wirt Reaktion. Hierbei erkennt das neue Immunsystem die Myelomzellen als fremd und führt über eine Lymphozytenaktivierung zu einer Abtötung der Zellen. Bisher ging der allogenen Transplantation auch eine Hochdosischemotherapie vorher, von der man heute aufgrund der hohen therapieassoziierten Komplikationsrate mit hoher Letalität versucht wegzukommen. In mehreren Studien, so auch in Düsseldorf, werden Transplantationsprotokolle im Rahmen von Studien angewandt, die erst eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zur Tumormassenreduktion vorsehen und danach, bei vorhandenem, gewebsidentischem, verwandtem Spender, eine allogene Transplantation nach dosisreduzierter Konditionierungstherapie. Diese Therapie beinhaltet ein Medikament zur Immunsuppression und eine niedrig-dosierte Ganzkörperbestrahlung. Sie ist nicht in der Lage Myelomzellen abzutöten, bereitet aber den Körper und das Immunsystem des Patienten auf die Stammzellgabe vor. Hierdurch versucht man den maximalen Immuneffekt gegen die Erkrankung des Patienten zu erreichen, ohne die vielen, schweren Nebenwirkungen. In Düsseldorf haben wir solche Therapien auch schon ambulant durchgeführt oder den Patienten nach etwa 5 Tagen stationärem Aufenthalt entlassen. Sollte es zu keiner klinisch relevanten Abstossungsreaktion kommen, erhält der Patient später in bestimmten Zeitabständen Lymphozyten des Spenders, die dann die Erkrankung kontrollieren sollen. In einzelnen Fällen konnte auch diese Weise eine Vollremission bei umfangreich therapierten Myelompatienten erzielt werden, ob diese Therapie aber ausreicht, um eine dauerhafte Heilung zu erzielen und ob bestimmte Patienten davon profitieren, bleibt abzuwarten. 
Eine spanische Arbeitsgruppe hat einen Geschwisterspender im Rezidiv des MM nach allogener Transplantation mit dem speziell präparierten Paraprotein des Patienten geimpft und ihm dann derart aktivierte Lymphozyten des Spenders transfundiert. Es kam zu einer inzwischen 19 Monate andauernden Remission der Erkrankung mit Rückgang des Paraproteins. Der Vorteil dieses Ansatzes liegt darin, daß gesunde Spender nicht immunsupprimiert sind und sich daher gegen das Paraprotein immunisieren lassen. 

7. Gentherapie: Interleukin-6 führt in Myelomzellen zur Aktivierung des Wachstums und Hemmung des sogenannten programmierten Zelltodes (Apoptose). Dieses Signal wird an den Zellkern über verschiedene Protein vermittelt, die man zum Teil bereits identifizieren konnte. Seit einiger Zeit ist bei der chronisch myeloischen Leukämie ein solcher Wirkstoff im Einsatz. Das STI 571 ist ein Medikament, welches alleinig eine Tyrosin-Kinase, ein Eiweiß welches das ungehemmte Wachstum der Leukämiezellen verursacht, hemmt. Somit wirkt es nur in den Zellen, die über ein solches Protein verfügen. Bei dem MM hat man bisher zwar kein Schlüsselenzym für eine solche Therapie entdeckt, aber man kennt einige Onkogene, sogenannte Tumorgene, die bei MM und anderen Erkrankungen aktiviert sind. Wenn man das Produkt dieser Aktivierung, ein weiteres Eiweißmolekül oder Enzym kennt, kann man so speziell gerichtete Hemmstoffe dagegen entwickeln. Zum heutigen Zeitpunkt laufen Phase I Studien mit solchen Substanzen (z.B. Farnesyl-Protein-Tranferase-Inhibitor R115777), zur Findung einer tolerablen Dosis und des Nebenwirkungsprofils. Bei einigen Fällen konnte eine Stabilisierung der Erkrankung (nicht MM) gesehen werden. Auch beim MM findet man immer mehr Aktivierungswege und deren Botenstoffe, die einen potentiellen Therapieansatz darstellen könnten.