FAQ: Akute Leukämien

Einleitung

Im gesunden Menschen findet die Blutbildung im Knochenmark statt. Dabei entstehen aus sogenannten Blutstammzellen über mehrere Zellteilungsschritte die verschiedenen Arten von Blutkörperchen: Rote Blutkörperchen (Erythrozyten), die den Sauerstoff im Körper transportieren, weiße Blutkörperchen (Leukozyten), die für die Abwehraufgaben des Körpers verantwortlich sind, sowie Blutplättchen (Thrombozyten), die für die Blutstillung des Körpers unerläßlich sind.
Bei akuten Leukämien kommt es nicht zu einer normalen, gesunden Ausreifung der weißen Blutkörperchen im Knochenmark. Vielmehr sammeln sich unreife Zellen (Blasten) im Knochenmark an, die die Fähigkeit zur Ausreifung verloren haben. Dies führt im weiteren Verlauf zur Verdrängung der gesunden Zellen des blutbildenden Markes. Die normale Blutbildung findet nicht mehr statt, gesunde rote und weiße Blutkörperchen und Thrombozyten werden nicht mehr in ausreichendem Maße gebildet und führen dadurch zu Störungen im Sauerstofftransport, in der Infektabwehr und in der Blutstillung. Der Begriff "Leukämie" geht auf Rudolf Virchow zurück, dem die helle Blutfarbe ("Weißblütigkeit") der Patienten auffiel. Nach Einführung standarisierter Färbeverfahren bei der mikroskopischen Blutbilduntersuchung konnten bereits um die Jahrhundertwende akute myeloische (AML) und akute lymphatische (ALL) Leukämien voneinander abgegrenzt werden. Bei akuten myeloischen Leukämien sind die bösartigen unreifen Zellen im Knochenmark Vorläufer der sogenannten granulozytären und monozytären Abwehrzellen, die unspezifische Abwehraufgaben im Körper übernehmen. Bei akuten lymphatischen Leukämien stammen die unreifen Vorläufer von einer lymphatischen Vorläuferzelle ab, die sich bei gesunder Entwicklung zu einer stärker spezialisierten Abwehrzelle (dem Lymphozyten) entwickelt hätte. Erst nach Fabers Bericht 1948 über die erfolgreiche Behandlung eines ALL-Patienten mit Folsäurehemmstoffen wurde erkannt, daß sich aus dieser Einteilung auch wichtige therapeutische Konsequenzen ergeben. Obwohl akute Leukämien zahlenmäßig kein großes Krankengut bilden, besteht aufgrund des Modellcharakters für andere maligne Erkrankungen großes wissenschaftliches und klinisches Interesse an diesen Krankheitsbildern. Bereits 1974 konnten Skipper, Chapell und Willox im Tiermodell an einer Mäuse-Leukämie-Zell-Linie Gesetzmäßigkeiten für die Chemotherapie erarbeiten, die die Möglichkeit zur Ausheilung der Erkrankung durch Einsatz von Chemotherapie (Zytostatika) belegten. Heute existieren sowohl für AML- als auch ALL-Patienten wirksame Therapieprotokolle, die sich in Wahl und Kombination von Zytostatika voneinander unterscheiden und mit denen die früher hoffnungslose Prognose dieser Erkrankungen wesentlich verbessert werden konnte. Während in den 60iger Jahren die Lebenserwartung eines an akuter Leukämie erkrankten Patienten im Durchschnitt nur wenige Monate betrug, sind heute - bei konsequenter Ausschöpfung aller Behandlungsoptionen - in 20 bis 85 % der Patienten lang anhaltende Remissionen und potentielle Heilungen erreichbar. 

Häufigkeit des Auftretens akuter Leukämien 

Leukämien zählen zu den wenigen bösartigen Erkrankungen, die in jeder Altersstufe auftreten können. Dennoch nehmen die Häufigkeiten des Auftretens (Inzidenzraten ) in allen Statistiken mit steigendem Lebensalter zu. Während im Kindesalter akute lymphatische Leukämien überwiegen, treten im mittleren und höheren Lebensalter hauptsächlich akute myeloische Leukämien auf. Die Gesamtinzidenz der AML wird in neueren amerikanischen Statistiken mit 2,6/100.000 Einwohner/Jahr angegeben. Bei beiden Leukämieformen erkranken Männer häufiger als Frauen.

Ursachen der Leukämieentstehung

Trotz intensiver Forschung sind die Ursachen einer Leukämie noch nicht bekannt. Abgesehen von seltenen angeborenen (hereditären) Syndromen (z.B. Down-Syndrom und Fanconi-Anämie) mit erhöhtem Leukämierisiko besitzen genetische Faktoren keine gesicherte Bedeutung für das Auftreten einer akuten Leukämie. Ionisierende Strahlen (Radioaktivität) können das Auftreten einer Leukämie fördern, wobei offenbar eine direkte Beziehung zwischen verabreichter Strahlendosis und Leukämierisiko besteht. Bekannt ist dieser Zusammenhang insbesondere aus Nachuntersuchungen von Überlebenden der Atombomenkatastrophen von Hiroshima und Nagasaki. Bei diesen Patienten entwickelten sich deutlich häufiger als in der japanischen Normalbevölkerung akute und chronische myeloische Leukämien. Daneben sind Thorotrast und Radiophosphor, die früher zur medizinischen Diagnostik bzw. Therapie eingesetzt wurden, als leukämieauslösende Schadstoffe (Leukämogene) gesichert. Auch verschiedene Medikamente (alkylierende Zytostatika, Topoisomerase II - Inhibitoren, Immunsuppressiva, Chloramphenicol) stehen unter Verdacht, Leukämien auszulösen. Unter den gewerblichen Giften ist vor allem das in der Leder -und Druckindustrie verwandte Benzol zu erwähnen, das bei langjähriger Einwirkung eine knochenmarkschädigende und leukämogene Wirkung besitzt. 

Krankheitsentwicklung

Akute Leukämien entstehen in einem Mehrstufenprozeß aus geschädigten frühen myeloischen bzw. lymphatischen Vorläuferzellen. Da die Erkrankung aus einer bösartigen Vorläuferzelle über unzählige Teilungsschritte entsteht, sind alle Leukämiezellen miteinander "verwandt". Sie bilden einen "Klon", gehen also auf einen gemeinsamen Vorfahren zurück, und werden daher als klonale Erkrankungen bezeichnet. In einem großen Teil der Leukämien lassen sich im Erbgut der bösartigen Zellen an den Chromosomen Veränderungen nachweisen. Mit Hilfe neuer molekulargenetischer Methoden konnte darüberhinaus gezeigt werden, daß es bei Leukämiepatienten zu Aktivierungen oder Mutationen von sogenannten Onkogenen kommen kann, die zu Störungen im Bereich der Signalüberleitung innerhalb der Zelle, zur Aktivierung von ruhenden Genen, der Zellteilung oder des programmierten Zelltodes (Apoptose) führen können. 

Organbefunde

Bei der Untersuchung der Organe betroffener Patienten fallen die akuten Leukämien durch Vermehrung von Blasten in Knochenmark, Blut, Leber, Milz, Lymphknoten und anderen Organen auf. Der Körper wird durchsetzt von der sich ungehindert ausbreitenden Blastenpopulation. Die Verdrängung normaler blutbildender Zellen (der sogenannten Hämatopoese) führt zum Zusammenbruch der normalen Knochenmarkfunktionen ("hämatopoetische Insuffizienz") und erklärt die klinischen Erscheinungen der Patienten (siehe unten). 

Beschwerden der Patienten

Die akuten Leukämien beginnen meist plötzlich ("akut") aus voller Gesundheit heraus mit schwerem Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit, Fieber, hartnäckigen Atemwegsinfekten, Blutungen aus Nase und Zahnfleisch sowie Knochen- und Gliederschmerzen. Ohne Blutbildkontrollen kann das Bild als "grippaler" Infekt verkannt werden. Abhängig vom Ausmaß der leukämischen Oranginfiltrationen können zusätzliche Symptome wie z.B. Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Lichtscheu, Schwindel und Übelkeit bei Hirnhautbefall (Meningeosis leukämica), Oberbauchbeschwerden bei Leber- und Milzvergrößerung, Reizhusten und Luftnot bei Lungenentzündungen oder Mediastinalbefall, Hodenschmerzen bei testikulärem Befall oder Sehstörungen bei leukämischen Netzhautinfiltraten auftreten. Die Knochenschmerzen der Patienten werden mit der rasanten Blastenvermehrung im Knochenmark erklärt und sollen bei akuten lymphatischen Leukämien häufiger als bei akuten myeloischen Leukämien vorkommen. Typisches Symptom bei akuten Leukämien ist Fieber, das bei Erwachsenen in bis zu 70 % der Fälle angetroffen wird. Es kann Ausdruck komplizierender bakterieller viraler Infektionen sein, die gehäuft im Bereich der Körperöffnungen (Mundhöhle, Pharynx, Perianalregion) auftreten. Bei nicht lokalisierbaren Infektionen kann das Fieber auch Ausdruck der schweren Erkrankung selbst sein (sog. B-Symptomatik). Bei exzessiv erhöhten peripheren Leukozytenwerten können sich die Symptome eines Leukostase-Syndroms mit Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blutungen aus kleinen Blutgefäßen usw. entwickeln. Abweichend vom geschilderten klinischen Bild sind auch "stumme" Verläufe einer akuten Leukämie möglich, die nur durch gezielte Labordiagnostik und Knochenmarkpunktion zugeordnet werden können. 

Körperliche Untersuchungsbefunde

Bedingt durch Fieber, Blutarmut und Infektionen bietet der Patient mit akuter Leukämie häufig einen schwerkranken Eindruck. Haut und Schleimhäute sind blaß. Im Bereich der Mundschleimhäute sowie der Haut finden sich Zeichen der gesteigerten Blutungsbereitschaft. Der Thrombozytenmangel führt zu kleinfleckigen (petechialen) Blutungen und größeren, flächenhaften Blutungen (Ekchymosen), die vor allem im Bereich der abhängigen Körperpartien zu suchen sind. Neben der Verminderung der Blutplättchen können Leukämien auch die für die Gerinnung notwendigen Bluteiweiße spalten und dadurch funktionsunfähig machen. Ebenso kann die Herstellung dieser Eiweißstoffe durch Befall der Leber eingeschränkt werden. Dabei kommt es dann zu flächenhaften diffusen Hautblutungen. Bei bestimmten Subtypen einer AML findet sich gehäuft auch eine schwammartige Schwellung des Zahnfleisches (Gingiva-Hyperplasie), die bei extremer Ausprägung die Zähne überwuchern können. Bei Inspektion der Mund- und Rachenhöhle ist neben Blutungszeichen auch auf infektiöse Komplikationen wie Herpes- und Pilzbefall zu achten. Vor allem bei lymphatischen Leukämien können die Mandeln durch leukämische Infiltrate stark aufgetrieben sein.

Lymphknotenschwellungen können bei bis zu 80 % der Leukämiepatienten nachweisbar sein, verursachen aber in der Regel keine Beschwerden. Auch Leber und Milz sind häufig vergrößert. Lungenentzündungen, Luftnot durch Lymphknotenschwellungen mit Einengung der Luftröhre, Kopfschmerzen bei Hirnhautbeteiligung, Sehstörungen bei Glaskörpereinblutungen und Schwellungen der Hoden sind Beispiele weiterer Organbeteiligungen bei akuter Leukämie.
Durch unterschiedlichen Befall und Ausmaß leukämischer Organinfiltrate sowie Komplikationen der akuten Leukämie (Infektionen, Blutungen) können die Untersuchungsbefunde von Patient zu Patient stark abweichen. 

Klassifikation akuter Leukämien

Die Diagnose einer akuten Leukämie muß in allen Fällen durch eine Knochenmarkpunktion gesichert werden. Sie ermöglicht die Abgrenzung gegenüber anderen Bluterkrankungen (myeloproliferative Erkrankungen, myelodysplastische Syndrome), malignen Lymphomen und gutartigen Erkrankungen (z.B. aplastisches Syndrom oder medikamentös-toxische Knochenmarkschädigung), die unterschiedliche therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen. In typischen Fällen ist das Knochenmark so dicht von Tumorzellen durchsetzt (über 80 % Blasten), daß nur wenige Zellen der normalen Blutbildung angetroffen werden.

Unterscheidung akuter myeloischer von akuten lymphatischen Leukämien

Da die Behandlungsoptionen für die akute myeloische Leukämien sich deutlich von denen bei akuter lymphatischer Leukämie abgrenzen, ist großer Wert auf eine korrekte Diagnosestellung zu legen. Zu diesem Zweck werden neben der mikroskopischen Knochenmarkuntersuchung die bösartigen Blasten auch immunologisch weiter charakterisiert. Dabei lassen sich mit Antikörpern Oberflächeneiweiße auf Blasten identifizieren, die der myeloischen Reihe oder der lymphatischen Reihe entsprechen. Zusätzlich werden bei allen Leukämieformen Chromosomenuntersuchungen aus den bösartigen Zellen vorgenommen, um eventuelle Chromosomenbrüche nachzuweisen, die prognostische Bedeutung haben können. Neueste molekulare Markeruntersuchungen bei akuten lymphatischen Leukämien haben hier besondere Bedeutung erlangt

Therapie

Grundpfeiler der Behandlung akuter Leukämien ist die Chemotherapie. Dabei werden grundsätzlich anfangs einleitende Behandlungen (sog. Induktionstherapien) durchgeführt, die das Knochenmark so weit von bösartigen Zellen befreien sollen, daß diese mit dem Mikroskop nicht mehr nachweisbar sind und sich die normale Blutbildung wieder aufbaut (Vollremission). Man weiß jedoch, daß auch nach erreichter Vollremission ein erheblicher Restbestand bösartiger Zellen (108 bis 1010 Zellen) im Organismus verbleibt. Aus diesem Grund muß sich an die Induktionschemotherapie eine weitere Behandlung anschließen, die eine weitere Reduktion der Leukämiezellmasse zum Ziel hat. Diese Chemotherapie wird als Konsolidierungs-Chemotherapie bezeichnet. An die Konsolidierungsbehandlung schließt sich häufig eine Erhaltungs-Chemotherapie an. Die Erhaltungstherapie setzt sich aus wiederholt verabreichten Zytostatika in geringerer Dosierung zusammen, so daß die Patienten meist ambulant behandelt werden können.
Bei ALL-Patienten wird die Chemotherapie obligat durch strahlentherapeutische Maßnahmen ergänzt, die vor allem der Vorbeugung von Hirnhautbefällen dienen. Die Behandlungsschemata sind sehr komplex und werden daher -ebenso wie die der akuten myeloischen Leukämie- nur in spezialisierten Zentren durchgeführt. Unversichtbares Element in der modernen Leukämie-Behandlung stellt die sogenannte supportive Behandlung dar, die durch Vorbeugung und Behandlung von Infektionen, gezielte Blutkomponenten-Therapie oder neuere Entwicklungen wie Wachstumsfaktoren der Blutbildung entscheidend zur Verbesserung der Therapieergebnisse in den letzten Jahren beigetragen hat. 

Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation

Sowohl bei der AML als auch bei der ALL hat die Blutstammzelltransplantation mit eigenen oder fremden Stammzellen einen hohen Stellenwert. Dieser hängt bei der ALL insbesondere von der bei Diagnosestellung vorliegenden Risikokonstellation des Patienten ab. Bestimmte akute lymphatische Leukämien werden als Höchstrisikoleukämien bezeichnet, so daß hier die Familien- oder Fremdspendertransplantation vorrangig durchgeführt wird. Ebenso wird angestrebt, Patienten mit akuter myeloischer Leukämie bei Vorhandensein eines Familienspenders und Eintritt einer Vollremission nach Induktionsbehandlung mit einem zu transplantieren.
Der Wert der autologen Blutstammzelltransplantation, also der Nutzung der eigenen Stammzellen des Patienten nach Erreichen einer Vollremission, wird zur Zeit in Therapieoptimierungsstudien geprüft.

Andere Formen der Leukämie-Behandlung wie z.B. die niedrig-dosierte Chemotherapie, Behandlung mit Differenzierungsinduktoren, Hemmung der Gefäßneubildung im Knochenmark oder immunmodulatorische Ansätze haben bislang keine größere klinische Bedeutung erlangt. Unter bestimmten Voraussetzungen (z.B. ältere Patienten, bestimmte Leukämie-Untergruppen) können sich allerdings wichtige Alternativen oder Ergänzungen einer aggressiven Chemotherapie darstellen. 

Praktische Hinweise 

Die Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien stellt hohe persönliche und organisatorische Anforderungen an den behandlenden Arzt. Neben fundierter ärztlicher Erfahrung sind detaillierte Kenntnisse der Wirkungsmechanismen, Nebenwirkungen und praktischen Anwendung von Zytostatika erforderlich. Eine adäquate und erfolgreiche Therapie der Patienten ist außerdem an bestimmte organisatorische Voraussetzungen gefunden, zu denen vor allem die Möglichkeit zu supportiven Maßnahmen (Infektionsprophylaxe, gezielte Blutkomponenten-Therapie, Einsatz von hämotopoetischen Wachstumsfaktoren u.a.) gehört. Für eine optimale Betreuung der Patienten ist außerdem eine enge Zusammenarbeit zwischen internistischem Onkologen, Strahlentherapeuten, Mikrobiologen und Pathologen von herausragender Bedeutung. Sind diese Voraussetzunge erfüllt, besteht für einen nicht unbeträchtlichen Prozentsatz der Patienten eine echte Heilungschance. Sie würde dem Patienten genommen, wenn mit unzureichenden diagnostischen Voraussetzungen und mangelnder therapeutischer Erfahrung die entscheidenden ersten Schritte bereits in eine falsche Richtung gelenkt würden.

Ist die Entscheidung für ein aktives zytostatisches Vorgehen getroffen, sollte die Behandlung nach Möglichkeit nach den akutellen Richtlinien der Deutschen AML-bzw. ALL-Studiengruppe durchgeführt werden. Die Teilnahme an diesen überregionalen Studien garantiert dem Patienten die zur Zeit bestmögliche Therapie und gibt darüberhinaus Gelegenheit, in allen Problemsituationen mit der Studienleitung in Kontakt zu treten.